En la mayoría de los casos, los científicos aún no están seguros de qué causa la enfermedad de Alzheimer. FGC / Shutterstock.com

Biogen anunció recientemente que estaba abandonando su medicamento de etapa tardía para Alzheimer, aducánumab, causando que los inversores perder billones de dolares

Ellos deberían no haber sido sorprendido.

No solo ha habido más de 200 fallaron las pruebas para el Alzheimer, ha quedado claro durante algún tiempo que es probable que los investigadores estén a décadas de poder tratar esta temida enfermedad. Lo que me lleva a una predicción: no habrá una terapia eficaz para la enfermedad de Alzheimer en mi vida.

Clínicamente, soy médico de urgencias. Pero mis intereses de investigación incluir biomarcadores de diagnóstico, que son indicadores moleculares de la enfermedad, y una prueba de diagnóstico para el Alzheimer es algo así como un santo grial.

La enfermedad de Alzheimer se encuentra justo en la confluencia de una serie de circunstancias desafortunadas. Quédate conmigo en esto, es sobre todo una mala noticia para cualquier persona de mediana edad o mayor, pero al final hay una especie de recompensa. Si comprende por qué no habrá muchos avances en la enfermedad de Alzheimer, también comprenderá un poco más por qué la medicina moderna ha tenido menos avances en las enfermedades principales.

No sabemos qué causa esta enfermedad.

Por décadas Se creía ampliamente que la causa de la enfermedad de Alzheimer era la acumulación de proteínas anormales llamadas amiloide y su. Estas teorías dominaron el campo y llevaron a algunos a creer que éramos al borde de tratamientos efectivos - A través de la prevención o eliminación de estas proteínas anormales. Pero si las teorías fueran correctas, probablemente hubiéramos tenido al menos uno o dos ensayos clínicos positivos.

En retrospectiva, la multi-década amiloide la fijación se ve como una Error Eso podría haberse evitado. Aunque existe una correlación entre el amiloide y el riesgo de Alzheimer, hay personas de edad avanzada cuyos cerebros tienen cantidades significativas de la proteína y sin embargo son cognitivamente intacto. Versiones de esta observación. datan de al menos los 1960s. Esa es una de las razones por las que los investigadores he cuestionado el entusiasmo para esta una hipótesis.

Siempre fue posible que las clásicas placas y ovillos vistos por primera vez por Alois Alzheimer, y ahora se sabe que están hechos de proteínas anormales, fueron epifenómenos del envejecimiento Y no la causa de la enfermedad. Los epifenómenos son características que están asociadas con la enfermedad pero no son su causa.

Cambios que ocurren en el cerebro de personas con enfermedad de Alzheimer.

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Pero aún más convincente de que los investigadores están más cerca del principio que del final para comprender la causa del Alzheimer es la larga lista de teorías alternativas. Esto ahora incluye pero no se limita a: infección, inflamación desordenadaanormal como la diabetes Metabolismo y numerosos ambientales. las toxinas.

Y los últimos años han visto más evidencia para virales, bacteriano y Infecciones de hongos. Estas virales y bacteriano Las hipótesis fueron retratadas como momentos eureka. Pero esto plantea la pregunta: ¿de qué manera las poderosas herramientas de la epidemiología fallaron en asociarse con cosas como el herpes labial y la enfermedad de las encías?

No hay una enfermedad con una sola causa.

Cuando la afeitadora de Occam, el principio de que la solución más simple a menudo es la mejor, se aplica a esta larga lista de posibles causas, conlleva algunas implicaciones profundas. Ya sea La enfermedad de Alzheimer no es una enfermedad, o muchos factores pueden contribuir a desencadenarla o promoverla. Algunas autoridades han estado tratando de hacer tales argumentos durante algún tiempo.

Cualquiera de estos sería una mala noticia, ya que tendríamos que desarrollar múltiples tratamientos efectivos, posiblemente en combinación.

Desafortunadamente, nuestro sistema biomédico está diseñado para el desarrollo y prueba de un medicamento en un momento dado. Las combinaciones de fármacos aumentan dramáticamente la cantidad de ensayos clínicos necesarios para probar la eficacia y la toxicidad.

Estos son solo algunos de los factores de riesgo para la enfermedad de Alzheimer. iLoveCoffeeDesign / Shutterstock.com

Hemos ignorado la biología del envejecimiento.

Durante años 50 después de que Alzheimer describió la primer paciente, la enfermedad fue considerada relativamente rara. Llamada demencia pre-senil, golpeó relativamente temprano y, a veces, funcionó en familias. La demencia mucho más común de la vejez - demencia senil - se consideró parte de envejecimiento.

Pero aquí está la cosa: independientemente del tipo, la enfermedad de Alzheimer tiene una asociación poderosa relacionada con la edad. Esto es cierto incluso para pacientes con enfermedad de Alzheimer hereditaria de inicio temprano. Dale a alguien el peor genoma posible para el Alzheimer, incluido el temido Gen APOE e4 eso puede estar asociado con un aumento del riesgo en 10, y esa persona todavía necesita envejecer un poco antes de desarrollar la enfermedad.

Combine la larga lista de factores de riesgo con la asociación poderosa de la edad y el Alzheimer se enfoca. Las neuronas pueden ser el acto de alto alambre de los tipos de células, y la senescencia del envejecimiento las lleva inexorablemente. Cualquiera de los muchos ataques celulares puede acelerar las neuronas hacia una muerte celular más temprana. El peor de estos puede ser un gen particularmente malo que heredó de sus padres, pero todos son aditivos en mayor o menor grado.

Si es correcta, esta concepción de la enfermedad significa que estamos aún más lejos de un tratamiento efectivo.

El envejecimiento no es una enfermedad. Es el arco normal de la vida y una parte ineluctable del ser humano ("polvo al polvo"). Como tal, la biología del envejecimiento. no consiguió la atención que se prestó a los sistemas de órganos y enfermedades durante los años dorados de la financiación de la investigación.

En retrospectiva, creo que esto puede haber sido un grave error. Si enumera los factores de riesgo de las principales enfermedades de la vida moderna: enfermedad cardíaca, diabetes, demencia, la más poderosa es casi siempre la edad.

En pocas palabras: tampoco entendemos la ciencia básica del factor de riesgo más importante de la enfermedad de Alzheimer.

Ni siquiera podemos diagnosticar con precisión esta enfermedad.

 El paciente de Alois Alzheimer Auguste Deter en 1902. El suyo fue el primer caso descrito de lo que se conoció como la enfermedad de Alzheimer. Wikimedia

Si bien es ampliamente conocido que no es posible diagnosticar el Alzheimer con precisión durante la vida, un pequeño y sucio secreto de la investigación del Alzheimer es que una fracción significativa de los pacientes no puede ser categorizada incluso en autopsia. Las clásicas placas y ovillos que Alois Alzheimer vio a través de su microscopio pueden no ser exacto biomarcadores de esta enfermedad.

El único requisito absoluto para el desarrollo de terapias es un diagnóstico preciso. No puede comenzar a desarrollar un medicamento si no puede identificar con precisión quién tiene y no tiene la enfermedad. La enfermedad de Alzheimer es el ejemplo por excelencia de esto, ya que es muy difícil de diagnosticar. En pacientes vivos, enfermedades como demencia vascular y Demencia con cuerpos de Lewy Puede ser indistinguible de la enfermedad de Alzheimer. Algunas de las tecnologías más nuevas se basan realmente en imágenes de amiloide, que algunos estudios muestran Puede que no sea una prueba de diagnóstico confiable.

Los plazos para nuevas terapias son más largos de lo previsto.

A la Administración de Alimentos y Medicamentos de la FDA le lleva mucho tiempo aprobar un medicamento. Desde el momento en que se concibe una posible droga, a menudo es hace más de 10 años hasta que esté disponible.

El cerebro tiene poca o ninguna reparación mecanismos Entonces, cuando hablamos de tratamientos para el Alzheimer, nos referimos a la prevención, no a la reversión.

La historia natural del Alzheimer es tal que la terapia preventiva deberá iniciarse temprano en el curso de la enfermedad. Esto agregará años al ciclo de desarrollo de fármacos. Una década desde el descubrimiento hasta la cama sería una buena noticia para un medicamento para el Alzheimer.

Pero la historia nos enseña que los retrasos podrían ser aún peores. Poco después del descubrimiento de la ingeniería genética en los primeros 1980, era común decirle a los pacientes con enfermedades como la célula falciforme que una cura genética era solo un problema. pocos años lejos. La anormalidad de la célula falciforme y su ubicación en el genoma habían sido conocidas por algun tiempo. El sistema de órganos involucrado es fácil de acceder. Treinta años más tarde, todavía no hemos curado con éxito enfermedades como las células falciformes, y la arrogancia de esas predicciones tempranas son recuerdos dolorosos para médicos mayores como yo.

La situación con la enfermedad de Alzheimer se ve mucho peor que la enfermedad de células falciformes en los 1980. No conocemos la causa, que probablemente sea multifactorial, y es difícil llegar al órgano. Y las enfermedades neurológicas son un desafío particular porque el cerebro está protegido detrás de algo llamado barrera hematoencefálica. Incluso si tiene un medicamento potencialmente efectivo, es posible que no alcance su objetivo.

Sume todas estas consideraciones y el largo camino se extiende hacia adelante.

Pero ningún medicamento en el futuro previsible no significa que no haya nada que hacer. Hay algunos indicios de que los esfuerzos de estilo de vida saludable pueden prevenir el Alzheimer. E incluso si no lo hacen, es probable que sean eficaces para prevenir demencia vascular, cual es casi tan común.

Sobre el Autor

Norman A. Paradis, Profesor de Medicina, Dartmouth College

Este artículo se republica de La conversación bajo una licencia Creative Commons. Leer el articulo original.

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