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Hace poco más de 20 años, las personas de tres generaciones de una familia estadounidense fueron remitidas al Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en Washington DC con una enfermedad desconocida.

Tenían entre diez y 82 años y presentaban síntomas que incluían episodios mensuales de fiebres altas inexplicables (hasta 41 ℃), que duraban de dos a siete días.

También tenían hinchazón dolorosa. ganglios linfáticos, ampliado bazos y hígados, dolor abdominal, úlceras en la boca, dolor en las articulaciones y un mosaico de otros síntomas.

Los síntomas, que habían tenido desde poco después del nacimiento, parecían una reacción inflamatoria. Sin embargo, los médicos no pudieron rastrear los episodios hasta una infección.

Ahora sabemos que estos síntomas son típicos de enfermedades autoinflamatorias - condiciones raras con episodios aparentemente no provocados de fiebre e inflamación.

Debido a que los episodios inflamatorios ocurren regularmente, las enfermedades también se conocen como "síndromes de fiebre periódica". Además de ser doloroso y debilitante, algunas de las afecciones pueden dañar órganos vitales, como el corazón y los pulmones.

¿Qué causa la enfermedad autoinflamatoria?

Las enfermedades autoinflamatorias son causada por activación anormal de la Sistema inmune innato, la defensa de primera línea del cuerpo contra los patógenos invasores.

El sistema inmune innato es una respuesta cableada que puede movilizarse rápidamente para luchar contra los invasores extranjeros. Entre sus muchos roles está el lanzamiento de citoquinas.

Estos son mensajeros inmunes críticos para alertar y reclutar otras células para la lucha, aumentando la circulación sanguínea e induciendo fiebre. Más información sobre las citoquinas más adelante.

Sin embargo, en las enfermedades autoinflamatorias, los microbios invasores no causan fiebre e inflamación. En cambio, los cambios genéticos (mutaciones) conducen a que el sistema inmune innato se active por lo que parece no haber razón, causando inflamación descontrolada.

Las enfermedades autoinflamatorias generalmente comienzan en la infancia, a menudo desde el nacimiento, y son afecciones de por vida. Las mutaciones genéticas pueden transmitirse de padres a hijos, lo que lleva a múltiples casos de enfermedad en una familia extensa.

Las enfermedades autoinflamatorias son diferentes de las enfermedades autoinmunes, como esclerosis múltiple, que son causadas por defectos en el sistema inmune adaptativo, un brazo diferente de la respuesta inmune.

Hay varias enfermedades autoinflamatorias diferentes, a menudo causadas por diferentes mutaciones genéticas.

¿Cómo tratamos la enfermedad autoinflamatoria?

Las enfermedades autoinflamatorias no se pueden curar, y el tratamiento generalmente es para aliviar los síntomas durante un ataque. Los pacientes a menudo son tratados con altas dosis de corticosteroides, un enfoque amplio para suprimir el sistema inmunitario.

Las enfermedades autoinflamatorias también son Bastante raro, que en el pasado ha dificultado el desarrollo de tratamientos específicos.

Debido a que las enfermedades autoinflamatorias generalmente se asocian con un exceso de producción de citocinas, a veces se tratan con los llamados productos biológicos, anticuerpos que eliminan estos citoquinas en exceso.

Por lo general, son anticuerpos contra las citocinas. factor de necrosis tumoral (TNF) o interleucina-1.

Sin embargo, los productos biológicos son caros y pueden tener importante efectos secundarios.

Sin conocer la causa de una enfermedad inflamatoria, el tratamiento es un proceso de prueba y error; un medicamento que funciona para una persona puede no funcionar para otra.

Los anticuerpos contra la molécula TNF (arriba) se pueden usar para tratar el exceso de inflamación. de www.shutterstock.com/StudioMolekuul

¿Pueden ayudar las pruebas genéticas?

El descubrimiento de mutaciones en genes que causan enfermedades autoinflamatorias ha llevado al desarrollo de pruebas genéticas para ayudar al diagnóstico.

Sin embargo, algunas personas con enfermedad autoinflamatoria no tienen un cambio en uno de los genes causantes de la enfermedad.

Entonces nuestros investigadores han establecido el Registro australiano de enfermedades autoinflamatorias para ayudar a identificar otras causas genéticas de enfermedades autoinflamatorias.

Cómo descubrimos el mecanismo subyacente

Mientras los investigadores de los NIH buscaban una causa de la enfermedad de la familia estadounidense, otra parte de la historia se estaba desarrollando en Australia.

Estábamos viendo el papel de la citocina maestra TNF, que controla muchos aspectos de la respuesta inflamatoria del cuerpo, y su compañero RIPK1.

Por lo general, el cuerpo tiene muchos controles y equilibrios para garantizar que estas moléculas estén estrictamente controladas.

Pero trabajamos con el Científicos estadounidenses que encontraron una mutación crítica en el gen que codifica para RIPK1. Descubrimos que esta mutación, que conduce a cambios en un solo aminoácido, fue suficiente para sobrealimentar a su compañero TNF en un asesino de élite.

Esto es lo que desencadenó la inflamación incontrolada detrás de la enfermedad de la familia estadounidense.

Nuestro equipo nombró esta condición Síndrome de CRIA (síndrome autoinflamatorio inducido por RIPK1 resistente a la escisión).

Entonces, ¿qué significa esto?

Comprender el mecanismo molecular por el cual el síndrome CRIA causa inflamación nos brinda la oportunidad de llegar a la raíz del problema y ofrecer una alternativa a los tratamientos existentes.

Para esta familia estadounidense, el tratamiento con un agente que inhibe el RIPK1 defectuoso podría ser una opción personalizada.

Por último, el descubrimiento del síndrome CRIA ahora confirma que RIPK1 puede desempeñar un papel importante en la regulación de la inflamación en humanos. Por lo que también puede jugar un papel en enfermedades humanas mucho más comunes, como la colitis (inflamación del colon), la artritis reumatoide y la psoriasis en la condición de la piel.

Sobre el Autor

John Silke, Líder, tema Infección, inflamación e inmunidad, Instituto Walter y Eliza Hall y Najoua Lalaoui, investigadora postdoctoral, División de Inflamación, Instituto Walter y Eliza Hall

Este artículo se republica de La conversación bajo una licencia Creative Commons. Leer el articulo original.

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