¿Se hereda la diabetes tipo 2 y la obesidad?

El desarrollo reciente más emocionante en la investigación de la genética humana ha sido la capacidad de realizar estudios sistemáticos a gran escala de la variación genética en miles de personas. Estos estudios de asociación de genoma (GWAS) han revolucionado nuestra comprensión de muchas enfermedades complejas diferentes.

Pero a pesar de estos avances, todavía solo podemos explicar una pequeña fracción de la heredabilidad de muchas condiciones de salud. En un estudio que mi laboratorio tiene recién publicado en Science, demostramos que los atributos de una persona pueden estar fuertemente influenciados por la variación genética en una parte inesperada del genoma que se ha pasado por alto en estudios previos.

Los factores ambientales que juegan un papel junto con la genética en la determinación de los atributos de una persona también están presentes en el útero. Cuando las crías están en el útero, lo que sus madres experimentan ambientalmente (incluida la dieta, el estrés, el tabaquismo) tiene el potencial de influir en los atributos de un descendiente cuando se vuelven adultos. Se entiende que esta "programación de desarrollo" es un gran contribuyente a la epidemia de obesidad que se observa en la actualidad.

Un jugador clave en este proceso es la epigenética. La epigenética son modificaciones que se sientan fuera del genoma y determinan qué partes del ADN se vuelven más activas o inactivas. Una de esas modificaciones implica etiquetar ADN con compuestos llamados grupos metilo. Los grupos metilo determinan si los genes se expresan (activan) o no. Las células hepáticas y las células renales son genéticamente idénticas, aparte de sus marcas epigenéticas. Se ha propuesto que, en respuesta a un entorno deficiente en el útero, el perfil epigenético de una descendencia cambiará.

En nuestro estudio, comparamos la descendencia de ratones gestantes cuando recibimos una dieta baja en proteínas (proteína 8%) y una dieta normal (proteína 20%). Después de que fueron destetados, a todos los descendientes se les dio una dieta normal. Luego observamos la diferencia en la metilación del ADN de la descendencia, comparando aquellos ratones cuyas madres tenían una dieta baja en proteínas con aquellos cuyas madres tenían una dieta normal.


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Buscando en el lugar equivocado

Inicialmente, no encontramos nada, así que fue una gran sorpresa, pero luego observamos los datos del ADN ribosomal (ADNr) y encontramos enormes diferencias epigenéticas. El ADN ribosomal es el material genético que forma los ribosomas, las máquinas de construcción de proteínas dentro de la célula.

Cuando las células están estresadas, por ejemplo cuando los niveles de nutrientes son bajos, alteran la producción de proteínas como una estrategia de supervivencia. En los ratones cuyas madres fueron alimentadas con una dieta baja en proteínas, encontramos que tenían methylated rDNA. Esto ralentizó la expresión de su ADNr y dio como resultado descendientes más pequeños, tanto como 25% más ligero.

Estos efectos epigenéticos ocurren en una ventana de desarrollo crítica, mientras que la descendencia está en el útero, pero es un efecto permanente que permanece en la edad adulta. Por lo tanto, es probable que la dieta baja en proteínas de la madre durante el embarazo tenga consecuencias más graves en el estado epigenético y el peso de la descendencia que la dieta de una cría después de que ha sido destetada.

Mirando más allá de los marcadores epigenéticos, cuando miramos la secuencia genética básica del ADNr, encontramos una sorpresa aún mayor. Aunque todos los ratones en el estudio fueron criados para ser genéticamente idénticos, encontramos que el ADNr entre los ratones individuales no era genéticamente idéntico, y que, incluso dentro de un ratón individual, las diferentes copias de ADNr eran genéticamente distintas. Entonces, existe una gran variación en el ADNr, que también juega un papel importante en la determinación de los atributos de la descendencia.

En cualquier genoma dado, hay muchas copias de ADNr, y encontramos que no todas las copias del ADNr respondían de la misma manera epigenéticamente. Solo un tipo de ADNr, la "variante A", pareció sufrir metilación y afectar el peso. Esto significa que la respuesta epigenética de un ratón dado está determinada por la variación genética de su ADNr; aquellos que tienen más ADN-variante A terminan siendo más pequeños.

La heredabilidad (cuánto se explica el riesgo de una enfermedad por factores genéticos) de la diabetes tipo 2 se ha estimado entre 25% y 80% en diferentes estudios. Sin embargo, solo aproximadamente el 20% de la heredabilidad del tipo diabetes 2 se ha explicado mediante estudios de genoma de personas con la enfermedad.

El hecho de que la variación genética del ADN ribosomal parece tener una influencia tan fuerte sugiere que los GWAS en los seres humanos podrían estar perdiendo una parte clave del rompecabezas, ya que hasta ahora solo han analizado la copia única de los genomas de las personas. El análisis genético y epigenético de rDNA en humanos podría arrojar información muy importante sobre una variedad de enfermedades humanas.

Sobre el Autor

Vardhman Rakyan, Profesor de epigenética, Queen Mary University of London

Este artículo se publicó originalmente el La conversación. Leer el articulo original.

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