(Crédito: Institutos Nacionales de Salud)
"La idea de que el aumento de la captación de glucosa es un sello metabólico de las células cancerosas está profundamente arraigada en nuestro pensamiento. Es la base de cómo diagnosticamos el cáncer y gestionamos su tratamiento en la clínica", dice Gary Patti. Arriba: células HeLa en cultivo. (Crédito: Institutos Nacionales de Salud)
Las células cancerosas se definen por su capacidad de crecimiento descontrolado, una célula que se convierte rápidamente en dos y dos en muchas.
"Es un proceso fascinante", dice Gary Patti, profesor asociado de química en la Universidad de Washington en St. Louis. "Imagina crear dos copias tuyas cada pocos días, en lugar de solo mantener la que tienes. En los últimos años de 15 o 20, la gente se ha interesado mucho en cómo lo hace una célula ".
Durante más de 80 años, la idea reinante ha sido que las células cancerosas alimentan su crecimiento explosivo absorbiendo glucosa de la sangre, utilizando su energía y átomos para producir conjuntos duplicados de componentes celulares. Una de las razones por las que se consume tanta glucosa es hacer que los lípidos, o las grasas, que se ensamblan en las membranas celulares, los velos finos que separan el contenido de una célula de su entorno.
En 1970s y '80s, los científicos que trabajan con glucosa marcada radiactivamente mostraron que prácticamente todos los lípidos dentro de las células tumorales estaban hechos de glucosa que las células tomaron del ambiente extracelular, un hallazgo que aparentemente corroboró la "hipótesis de la glucosa".
Hipótesis de glucosa
La hipótesis tiene sentido, pero como muchas otras cosas que tienen sentido, puede que no sea lo correcto.
Mientras realizaba otro trabajo, Patti descubrió que los fibroblastos proliferantes obtienen la mayoría de sus lípidos de la glucosa solo si se cultivan en un medio de cultivo celular estándar, que es rico en nutrientes pero pobre en lípidos.
Cuando los científicos agregaron lípidos al medio de cultivo, elevando las concentraciones a las típicas de la sangre, las células prefirieron eliminar los lípidos del medio en lugar de sintetizarlos. Y bajo estas condiciones, las células que se dividen rápidamente no tomaron más glucosa que las células que no se estaban dividiendo.
El efecto fue descubierto en cultivos de fibroblastos, que se dividen hasta que se tocan entre sí y luego se detienen, dando a los científicos la oportunidad de comparar el metabolismo de células proliferantes y quiescentes.
Pero intrigados por el "efecto lipídico", los científicos lo buscaron en dos líneas de células cancerígenas, las famosas células HeLa y una línea celular de cáncer de pulmón llamada H460. Estas líneas celulares respondieron con menos fuerza pero de manera similar a las concentraciones de lípidos.
El sorprendente resultado, informado en el diario Biología química celular, cuestiona los aspectos de la investigación y el tratamiento del cáncer basados en la hipótesis de la glucosa.
"Solo ha sido posible pensar sobre el metabolismo de la glucosa a nivel de sistemas en los últimos años", dice Patti, refiriéndose a la nueva disciplina de la metabolómica. "Antes de eso, la tecnología para seguir la glucosa a través de todas las vías metabólicas posibles simplemente no existía.
"La idea de que el aumento de la captación de glucosa es un sello metabólico de las células cancerosas está profundamente arraigada en nuestro pensamiento. Es la base de cómo diagnosticamos el cáncer y administramos su tratamiento en la clínica ".
En las exploraciones diagnósticas de FDG-PET, a los pacientes se les inyecta una pequeña cantidad de un análogo de glucosa que incluye un átomo radiactivo, y luego se escanean para crear imágenes de la captación de glucosa por varios órganos. Los puntos brillantes en estas imágenes indican cáncer potencial.
Volando bajo el radar
“Nuestro estudio plantea preguntas sobre la sensibilidad de estos escaneos”, dice Patti. “Quizás las células cancerosas pueden vivir de las grasas que flotan en la sangre en lugar de convertirlas en glucosa, particularmente en el caso de pacientes obesos o diabéticos cuyas concentraciones de lípidos en sangre pueden ser más altas de lo normal”.
¿Podría esto permitir que las células cancerosas vuelen bajo el radar, dando lugar a falsos negativos?
Debido a la hipótesis de la glucosa, los científicos han dedicado mucha atención al desarrollo de terapias contra el cáncer que inhiben el metabolismo de la glucosa o la síntesis de lípidos. Pero si la suposición es incorrecta, ¿bloquearía el metabolismo de la glucosa el crecimiento celular lento? ¿Acaso las células no solo eliminarían los lípidos de su entorno?
Para probar esta posibilidad, los científicos intentaron dosificar sus líneas celulares con 2DG, una molécula de glucosa con un átomo de hidrógeno sustituido por un grupo hidroxilo (OH–) que se atasca en la vía que descompone la glucosa. Encontraron que si también enriquecían los cultivos con lípidos, 2DG era mucho menos eficaz para retardar el crecimiento de las células cancerosas.
"Este hallazgo desafía el razonamiento detrás de una estrategia para matar las células cancerosas", dice Patti. 2DG está ahora en ensayos clínicos.
Si los hallazgos sugieren que las células cancerosas podrían no responder como se esperaba a los fármacos que bloquean la captación de glucosa, también sugiere que el bloqueo de la absorción de lípidos podría ser efectivo.
Los científicos probaron esta idea dosificando sus cultivos con un medicamento llamado SSO que se une irreversiblemente a un transportador de lípidos en la membrana celular, inhibiendo la absorción de lípidos. Cuando hicieron esto, las tres líneas de células fueron más lentas para crecer y dividirse.
"Tal vez deberíamos pensar más sobre la inhibición de la absorción de lípidos", dice Patti. "El último punto -y creo que la mayoría de la gente lo acepta- es que los cultivos celulares son sistemas altamente artificiales que a menudo dan resultados engañosos. Si los hallazgos del cultivo celular se traducen en modelos animales o pacientes es realmente cuestionable; es difícil depositar mucha confianza en ellos.
"En este caso, los medios de cultivo de células estándar que todos utilizan tienen concentraciones de lípidos tan bajas que realmente distorsionan lo que están haciendo las células en cultivo. Aunque todos hacemos la misma cultura celular de la misma manera, es peligroso asumir que los resultados se aplican a la clínica ".
Fuente: Universidad de Washington en St. Louis
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