Los investigadores han demostrado que las vacunas personalizadas contra el cáncer elaboradas con ADN pueden programar el sistema inmunológico para atacar los tumores malignos, incluidos los cánceres de mama y de páncreas.
Los investigadores realizaron el estudio en ratones con cáncer de mama y un paciente con cáncer de páncreas en etapa tardía.
Las vacunas COVID-19, diseñadas utilizando fragmentos de información genética que preparan nuestro sistema inmunológico para reconocer y combatir las infecciones virales, se han convertido en salvavidas en la lucha mundial para poner fin a la pandemia.
Ahora, la nueva investigación ha demostrado que se puede utilizar un enfoque de vacuna similar para crear vacunas personalizadas que programen el sistema inmunológico para atacar a los tumores malignos. los tumores, incluidos los cánceres de mama y de páncreas.
Las vacunas hechas a medida están diseñadas para atacar proteínas mutadas llamadas neoantígenos que son exclusivas de los tumores de un paciente. A diferencia de las vacunas COVID-19 fabricadas por Moderna y Pfizer / BioNTech que se basan en material genético llamado ARNm, las vacunas personalizadas contra el cáncer se fabrican con ADN.
"Tomamos una pequeña muestra de tejido de un tumor en un paciente masculino de 25 años con cáncer de páncreas en etapa tardía y la usamos para desarrollar una vacuna personalizada basada en la información genética única en ese tumor", dice William Gillanders, profesor de cirugía en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis y autor principal del artículo en la revista Medicina del genoma.
"Creemos que este es el primer informe del uso de una vacuna de ADN de neoantígeno en un ser humano, y nuestro monitoreo confirma que la vacuna tuvo éxito al provocar una respuesta inmune dirigida a neoantígenos específicos en el tumor del paciente", dice Gillanders.
El estudio explora cómo se pueden mejorar las técnicas utilizadas para crear vacunas personalizadas contra el cáncer para ayudar al cuerpo a desencadenar una respuesta inmunitaria más eficaz y duradera que combata los tumores.
Los hallazgos también muestran que una vacuna de ADN personalizada junto con otras inmunoterapias puede generar una respuesta inmune robusta capaz de reducir los cánceres de mama en ratones. Si bien la vacuna de ADN no redujo los tumores en el paciente con cáncer de páncreas, sí produjo una respuesta inmune medible dirigida al tumor.
Gillanders, que trata a pacientes con cáncer de mama en el Siteman Cancer Center del Barnes-Jewish Hospital y la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, dice que las plataformas de vacunas de ADN ofrecen algunas ventajas importantes sobre otras plataformas de vacunas personalizadas que ahora se encuentran en ensayos clínicos iniciales, como las que se basan en ARNm, dendrítico. células y péptidos sintéticos.
Debido a que la vacuna de ADN de neoantígenos enfoca la respuesta inmune en los neoantígenos que existen solo en las células tumorales, reduce el riesgo de efectos secundarios peligrosos, como daño a los tejidos sanos normales o desencadenamiento de una intolerancia o mala reacción a la vacuna.
“Las vacunas de ADN son relativamente fáciles y rentables de fabricar en comparación con otras plataformas de vacunas de neoantígenos, como las que usan células dendríticas o ARNm, por ejemplo, lo que hace que la plataforma de vacunas de ADN sea atractiva para las vacunas de neoantígenos”, dice Gillanders. “La plataforma de la vacuna de ADN también se puede diseñar fácilmente para incluir múltiples neoantígenos. También se pueden integrar inmunomoduladores adicionales en la vacuna para aumentar las respuestas inmunitarias ".
Al igual que otras vacunas personalizadas ahora en desarrollo, la plataforma de vacunas de ADN se dirige a los neoantígenos, fragmentos de proteínas anormales que se crean a medida que las células tumorales cancerosas mutan y crecen. Dado que cada cáncer genera mutaciones únicas, cada vacuna de ADN también es única y está optimizada para atacar simultáneamente múltiples neoantígenos.
Cada neoantígeno incluido en la vacuna genera una señal de alerta para el sistema inmunológico, enviando un ejército de células inmunitarias especializadas llamadas células T para buscar y destruir el tumor.
Si bien el proceso parece simple en teoría, el diablo está en los detalles, y esos detalles residen dentro del complejo funcionamiento interno de cómo las células procesan y presentan los neoantígenos al sistema inmunológico.
Para que la vacuna tenga éxito, los neoantígenos deben presentarse a las células en un formato preciso que maximice las probabilidades de desencadenar una cascada compleja, paso a paso, de respuestas inmunitarias naturales. Cualquier paso en falso puede resultar en una respuesta inmune debilitada o incluso fallida.
Como documenta el nuevo estudio, la vacuna de ADN de neoantígeno se puede optimizar para mejorar el proceso de presentación. Pequeñas diferencias en la longitud de un epítopo (la parte del antígeno reconocida por el sistema inmunológico), el espaciado y la secuencia de aminoácidos pueden producir cambios importantes en la forma en que se presentan los neoantígenos al sistema inmunológico. Incluso entonces, los cánceres a menudo encuentran formas de evadir ataques exitosos.
En este estudio, Gillanders y su equipo se propusieron abordar estos desafíos utilizando lo último en herramientas de secuenciación de genes de próxima generación, nuevas técnicas de modelado predictivo y algoritmos computacionales basados en bioinformática, todos diseñados para afinar el proceso de creación de vacunas.
Los hallazgos sugieren que los fragmentos de epítopo más largos son más efectivos para desencadenar una respuesta inmune más duradera que incluye tanto células T CD8 como CD4; que un marcador mutante que etiqueta neoantígenos y se clona al final de una cadena de epítopos puede aumentar significativamente su reconocimiento por parte del sistema inmunológico; y que incluso los epítopos mejor presentados rara vez tienen éxito en la reducción de tumores a menos que estén acompañados de una herramienta de inmunoterapia adicional, como el bloqueo del punto de control anti-PD-L1.
“Aunque la experiencia clínica inicial es prometedora, hay más trabajo por hacer para perfeccionar las vacunas y evaluar su eficacia en modelos animales y ensayos clínicos. Pero este es un primer paso importante y nos apunta en la dirección correcta ”, dice Gillanders.
Acerca de los autores
El apoyo para el trabajo provino de Susan G. Komen for the Cure; el Centro Oncológico Alvin J. Siteman; el Instituto Nacional de Salud (NIH); el Instituto Nacional del Cáncer; y la Fundación para el Hospital Judío de Barnes. - Estudio original
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