Este error genético está vinculado a la demencia de inicio temprano

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Este error genético está vinculado a la demencia de inicio temprano
La foto muestra neuronas (rojas) con una mutación en el gen MAPT, un gen que produce la proteína tau. Las personas con esta mutación desarrollan demencia frontotemporal. (Crédito: Sidhartha Mahali)

Los científicos han descubierto que una sola mutación en un solo gen que causa una forma hereditaria de demencia frontotemporal dificulta la comunicación entre las neuronas en el cerebro, lo que lleva a la neurodegeneración.

A diferencia de la enfermedad de Alzheimer más común, la demencia frontotemporal tiende a afectar a los jóvenes. Las personas con la enfermedad generalmente comienzan a sufrir pérdida de memoria a causa de sus primeros 60, pero puede afectar a algunas personas tan jóvenes como sus 40. No hay tratamientos efectivos para la enfermedad, lo que representa un 20 estimado en el porcentaje de todos los casos de demencia de inicio temprano.

Los nuevos hallazgos se centran en el gen MAPT, que produce una proteína llamada tau, también asociada con el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer. Identificar los efectos posteriores de la mutación podría ayudar a identificar nuevos objetivos de tratamiento para la demencia frontotemporal, la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con la tau, incluida la enfermedad de Parkinson.

"Hemos demostrado que podemos capturar cambios en células humanas cultivadas en un plato que también aparecen en los cerebros de los individuos ... con demencia frontotemporal", dice Celeste M. Karch, profesora asistente de psiquiatría en la Universidad de Washington en St. Louis y autor principal del artículo, que aparece en Psiquiatría traslacional.

"Es importante destacar que el enfoque que estamos utilizando nos permite concentrarnos en los genes y vías que están alterados en las células y en los cerebros de los pacientes y que pueden estar influenciados por compuestos ya aprobados por la FDA. Queremos evaluar si alguno de estos compuestos podría prevenir la pérdida de memoria, o incluso restaurarla, en personas con demencia frontotemporal al mejorar la función de estas vías que se han interrumpido ", dice Karch.

Desglose de comunicación

Para el estudio, los investigadores recolectaron muestras de piel de pacientes con demencia frontotemporal con una mutación específica en el gen MAPT.

Luego, los investigadores convirtieron las células de la piel de los pacientes en células madre pluripotentes inducidas, que tienen la capacidad de crecer y convertirse en cualquier tipo de célula en el cuerpo. Los investigadores trataron estas células madre con compuestos que las incitaron a crecer y desarrollarse como neuronas, que también tenían la mutación MAPT. Luego, utilizando la tecnología de edición de genes llamada CRISPR, los investigadores eliminaron la mutación en algunas neuronas pero no en otras y observaron lo que sucedió.

"Encontramos diferencias en los genes y vías relacionadas con la comunicación celular, lo que sugiere que la mutación altera la capacidad de las neuronas para comunicarse", dice el coautor principal Carlos Cruchaga, profesor asociado de psiquiatría.

"La mutación inicial en MAPT es el cambio clave que inicia la enfermedad, y es un objetivo potencial para la terapia, pero hay otros genes más abajo del gen MAPT que también son buenos objetivos que pueden usarse para tratar la enfermedad".

prevención de daños

En las neuronas con la mutación, los investigadores encontraron alteraciones en los genes 61, incluidos los genes que producen los receptores GABA en las neuronas del cerebro. Los receptores GABA son los principales receptores inhibitorios en el cerebro, y son clave para varios tipos de comunicación entre las células cerebrales.

Los investigadores identificaron alteraciones similares en los genes que producen receptores GABA cuando realizaron experimentos en modelos animales y analizaron el tejido cerebral de pacientes que habían muerto con demencia frontotemporal. También observaron los hallazgos de un estudio de asociación genómica de más de 2,000 pacientes con demencia frontotemporal y más de 4,000 sin el trastorno. Ese análisis también apuntaba a los genes relacionados con GABA como objetivos potenciales.

"Al utilizar nuestras neuronas derivadas de células madre, tenemos la oportunidad, en tejidos humanos, de dirigir algunos de esos genes GABA antes de la neurodegeneración que vemos en el tejido postmortem que estudiamos", dice Harari. "Entonces, al menos en los cultivos celulares, podemos aprender si las terapias potenciales previenen el daño causado por las formas hereditarias de la demencia frontotemporal".

Al estudiar formas raras y hereditarias de enfermedades cerebrales, los investigadores creen que aprenderán mucho sobre cómo tratar las formas más comunes de esos trastornos.

"Las formas genéticas de la demencia frontotemporal y la enfermedad de Alzheimer son causadas por mutaciones raras", dice Cruchaga. “Pero tienen mucho en común con los casos más típicos de esas enfermedades. Si entendemos estos casos causados ​​por mutaciones heredadas, también deberíamos entender mejor las formas comunes de estas enfermedades ".

El Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los Institutos Nacionales de Salud y la Red de Alzheimer de herencia dominante financiaron el estudio. El Consorcio Tau, la Asociación de Alzheimer, el Centro Alemán para Enfermedades Neurodegenerativas, el Instituto Raul Carrea para la Investigación Neurológica, la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médico, AMED, y el proyecto de I + D de Tecnología de Salud de Corea a través del Instituto de Desarrollo de la Industria de la Salud de Corea proporcionaron fondos adicionales .

fuente: Universidad de Washington en St. Louis

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