A principios del siglo 20, Alois Alzheimer describió por primera vez un trastorno de pérdida progresiva de memoria y confusión en una mujer de 50 años. Después de que ella murió, él examinó su cerebro y vio que estaba lleno de grupos de proteínas inusuales, conocidas como placas. Más de un siglo después, sabemos que estas placas están llenas de una proteína llamada beta-amiloide y son un sello de la enfermedad que lleva el nombre de Alzheimer. Si bien se han descubierto otras características de la enfermedad de Alzheimer, la teoría de que el beta-amiloide es la causa principal de esta enfermedad incurable ha dominado.
Hay muchas variaciones sutiles de la "hipótesis beta-amiloide", pero generalmente la teoría dice que el beta-amiloide se acumula en el cerebro y luego se agrupa. En algún lugar de este proceso, las células nerviosas del cerebro se dañan, lo que lleva a la pérdida de la memoria y otros síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, el enfoque para tratar esto debería ser bastante sencillo: detenga la aglomeración y detendrá la enfermedad.
Desafortunadamente, décadas de investigación, muchos millones de dólares de inversión y muchos ensayos clínicos fallidos más tarde, parece que este enfoque no está funcionando. El tratamiento de eliminación de placa más reciente para producir resultados decepcionantes ha sido el aducanumab, una terapia basada en anticuerpos diseñada para adherirse y destruir el beta-amiloide.
Los datos iniciales sugirieron que el tratamiento, de hecho, eliminó el beta-amiloide del cerebro. Pero esta semana, Biogen y Esai, las compañías farmacéuticas detrás de aducanumab, ensayos clínicos terminados involucrando a miles de pacientes a tiempo, indicando que "los ensayos no tenían probabilidades de cumplir con su criterio de valoración principal una vez finalizados".
Esto ha llevado a muchos a preguntarse si debería abandonarse la hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer. En realidad, pocos neurocientíficos aún suscriben la opinión de que son las propias placas de beta-amiloide las que causan los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
Los estudios con ratones que imitan la enfermedad de Alzheimer humana han demostrado que la pérdida de memoria se produce antes de que se formen las placas en el cerebro. Otros estudios han sugerido que son los fragmentos más pequeños ("oligómeros") de beta-amiloide los que son realmente tóxicos para las células nerviosas. E incluso se ha sugerido que la formación de placas es una forma en que el cerebro puede reunir todos estos oligómeros peligrosos en un solo lugar para la seguridad.
Es muy difícil decirlo sin la información completa del ensayo de aducanumab, pero tal vez la enfermedad haya progresado demasiado en los participantes para que el tratamiento sea efectivo. Quizás los pequeños oligómeros beta-amiloides ya habían hecho su daño, poniendo en marcha la enfermedad antes de que los participantes fueran reclutados para el ensayo.
Placas de beta-amiloide (amarillas) que se agrupan alrededor de las células cerebrales (azules). Juan Gaertner / Shuterstock
Enfermedad de Alzheimer vs demencia de Alzheimer
En una reciente Conferencia de Alzheimer's Research UK, hubo un acuerdo casi universal de que es hora de separar el concepto de la enfermedad de Alzheimer de la amenaza de la demencia.
La enfermedad de Alzheimer se define como la acumulación de placas beta-amiloides y marañas de otra proteína, tau, combinada con algunos cambios leves en la memoria. La demencia es un síntoma de esta enfermedad. Los avances en imágenes cerebrales significan que los médicos ahora pueden detectar estos indicadores de la enfermedad de Alzheimer mucho antes (hasta 25 años antes de que aparezcan los síntomas de demencia). Un hecho sorprendentemente infrautilizado es que la progresión a la demencia no es un hecho. No todas las personas que muestran estos signos clínicos de la enfermedad de Alzheimer progresarán a la demencia en sus vidas.
Apenas estamos empezando a estudiar las razones por las que algunas personas con enfermedad de Alzheimer evitan la demencia de Alzheimer. La edad es el factor de riesgo más grande para esta progresión; cuanto más joven eres cuando el beta-amiloide comienza a acumularse en el cerebro, es más probable que sufras de demencia. La dieta, la educación y las lesiones en la cabeza también pueden desempeñar un papel en este proceso, pero hasta qué punto no lo sabemos.
Otro factor importante que apenas estamos empezando a entender es la genética. Las pequeñas variaciones en nuestros genes parecen influir no solo en la acumulación de beta-amiloide en el cerebro, sino también en la acumulación de síntomas de demencia.
El proceso de encontrar estos llamados "genes de riesgo", sin embargo, es lento. El progreso se debe principalmente a estudios de "grandes datos" que rastrean pequeños cambios en los dos mil millones de bases de ADN extrañas del genoma humano a través de decenas de miles de personas y tratan de encontrar patrones entre estos cambios y las tasas de Alzheimer.
Hay alrededor de 30 áreas del genoma humano que se han relacionado con el riesgo de desarrollar demencia de Alzheimer, aunque ciertamente hay más por descubrir.
Aducanumab: tratamiento correcto, mal momento?
Al igual que con los tratamientos para muchas otras enfermedades humanas, podría ser que los tratamientos como el aducanumab solo sean efectivos si se administran con suficiente antelación, antes de que la enfermedad haya causado cambios irreversibles. Una mejor comprensión de los factores ambientales y genéticos detrás de la enfermedad de Alzheimer combinada con técnicas de imágenes cerebrales cada vez más sensibles ayudará a los médicos a identificar señales de advertencia incluso antes, incluso antes de que ocurra una pérdida de memoria menor.
Si bien la detección y el diagnóstico de personas, antes de que se presenten los síntomas, para una enfermedad aún incurable, plantea muchos dilemas éticos, podría presentar una nueva oportunidad para volver a probar los medicamentos beta-amiloides, como el aducanumab. En última instancia, debemos centrar nuestra investigación en comprender las etapas iniciales de la enfermedad para poder prevenir la enfermedad de Alzheimer antes de que la demencia se afiance.
Sobre el Autor
Vicky Jones, profesora titular de biología celular, Universidad de Lancashire Central
Este artículo se republica de La conversación bajo una licencia Creative Commons. Leer el articulo original.
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