Simple Blood Test Could Read People's Internal Clock

El ritmo circadiano está presente en cada célula de su cuerpo, guiada por el reloj central que reside en el cerebro. Creaciones / Shutterstock.com

En la vida, el tiempo es todo.

El reloj interno de su cuerpo, el ritmo circadiano, regula una enorme variedad de procesos: cuando duerme y se despierta, cuando tiene hambre, cuando es más productivo. Dado su efecto palpable en gran parte de nuestras vidas, no es sorprendente que tenga un enorme impacto en nuestra salud también. Los investigadores han relacionado la salud circadiana con el riesgo de diabetes, enfermedades cardiovasculares y neurodegeneración. También se sabe que tiempo de las comidas y medicamentos puede influir en cómo se metabolizan.

La capacidad de medir el reloj interno es vital para mejorar la salud y personalizar la medicina. Podría usarse para predecir quién está en riesgo de enfermedades y rastrear la recuperación desde lesiones. También se puede usar para cronometrar el entrega de quimioterapia y presión arterial y otras drogas para que tengan el efecto óptimo en dosis más bajas, minimizando el riesgo de efectos secundarios.

Sin embargo, leer el reloj interno con la precisión suficiente sigue siendo un gran desafío para el sueño y la salud circadiana. El enfoque actual requiere tomar muestras por hora de melatonina en sangre, la hormona que controla el sueño, durante el día y la noche, lo cual es costoso y extremadamente oneroso para el paciente. Esto hace que sea imposible incorporarlo a las evaluaciones clínicas de rutina.

Mis colegas y yo queríamos obtener mediciones precisas del tiempo interno sin la necesidad de un muestreo serial oneroso. Soy un biólogo computacional con una pasión por el uso de algoritmos matemáticos y computacionales para dar sentido a los datos complejos. Mis colaboradores, Phyllis Zee y Ravi Allada, son expertos de renombre mundial en medicina del sueño y biología circadiana. Trabajando juntos, diseñamos un simple análisis de sangre para leer el reloj interno de una persona.


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Escuchando la música de las celdas

El ritmo circadiano está presente en cada célula de su cuerpo, guiada por el reloj central que reside en la región del núcleo supraquiasmático del cerebro. Al igual que los relojes secundarios en una fábrica antigua, estos relojes llamados "periféricos" están sincronizados con el reloj maestro en su cerebro, pero también avanzar hacia adelante por su cuentaincluso en placas de Petri!

Tus células mantienen el tiempo a través de una red de genes del reloj central que interactúan en un ciclo de retroalimentación: cuando un gen se activa, su actividad hace que otra molécula lo vuelva a reducir, y esta competencia da como resultado un flujo y reflujo de activación génica dentro de un ciclo de 24-hora. Estos genes a su vez regulan la actividad de otros genes, que también oscilan a lo largo del día. Este mecanismo de activación genética periódica orquesta procesos biológicos a través de las células y tejidos, lo que les permite tener lugar en sincronía en momentos específicos del día.

Simple Blood Test Could Read People's Internal ClockEl ritmo circadiano orquesta muchos procesos biológicos, como la digestión, la función inmune y la presión arterial, todos los cuales aumentan y disminuyen en momentos específicos del día. La desregulación del ritmo circadiano puede tener efectos adversos sobre el metabolismo, la función cognitiva y la salud cardiovascular. YassineMrabet, CC BY-SA

El descubrimiento de los genes del reloj central es tan fundamental para nuestra comprensión de cómo se orquestan las funciones biológicas que fue reconocido por el Comité Nobel el año pasado. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young juntos ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2017 "por sus descubrimientos de mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano". Otros investigadores Han notado que tantos como 40% de todos los otros genes responden al ritmo circadiano, cambiando su actividad a lo largo del día también.

Esto nos dio una idea: quizás podríamos usar los niveles de actividad de un conjunto de genes en la sangre para deducir el tiempo interno de una persona, el tiempo que su cuerpo cree que es, independientemente de lo que diga el reloj en la pared. Muchos de nosotros hemos tenido la experiencia de sentirnos "fuera de sincronía" con nuestros entornos, de sentir que es 5: 00, aunque nuestra alarma insiste en que ya es 7: 00. Eso puede ser el resultado de que nuestras actividades no estén sincronizadas con nuestro reloj interno; el reloj en la pared no siempre es una buena indicación de la hora que es para usted personalmente. Sabiendo qué impacto tan profundo puede tener el reloj interno en la biología y la salud, nos sentimos inspirados a tratar de medir la actividad de los genes para medir el tiempo interno preciso en el cuerpo de una persona. Desarrollamos TimeSignature: un sofisticado algoritmo computacional que podía medir el reloj interno de una persona a partir de la expresión génica usando dos simples extracciones de sangre.

Diseñando una prueba robusta

Para lograr nuestros objetivos, TimeSignature tenía que ser fácil (medir un número mínimo de genes en solo un par de muestras de sangre), altamente preciso y, lo más importante, robusto. Es decir, debería proporcionar una medida tan precisa de su tiempo fisiológico intrínseco independientemente de si había dormido bien, había regresado recientemente de unas vacaciones en el extranjero o estaba despierto toda la noche con un bebé recién nacido. Y necesitaba trabajar no solo en nuestros laboratorios, sino en laboratorios de todo el país y de todo el mundo.

Para desarrollar el biomarcador de la firma genética, recolectamos decenas de miles de mediciones cada dos horas de un grupo de voluntarios adultos sanos. Estas mediciones indicaron qué tan activo estaba cada gen en la sangre de cada persona durante el transcurso del día. También utilizamos datos publicados de Tres otros estudios que había recogido medidas similares. Luego desarrollamos un nuevo algoritmo de aprendizaje automático, llamado TimeSignature, que podría buscar computacionalmente a través de estos datos para extraer un pequeño conjunto de biomarcadores que revelarían la hora del día. Se identificó un conjunto de genes 41 como los mejores marcadores.

Sorprendentemente, no todos los genes TimeSignature son parte del conocido circuito de "reloj central", muchos de ellos son genes para otras funciones biológicas, como su sistema inmune, que son manejadas por el reloj para fluctuar a lo largo del día. Esto subraya la importancia del control circadiano: su efecto sobre otros procesos biológicos es tan fuerte que podemos usar esos procesos para monitorear el reloj.

Usando datos de un pequeño subconjunto de los pacientes de uno de los estudios públicos, entrenamos la máquina TimeSignature para predecir la hora del día basada en la actividad de esos genes 41. (Los datos de los otros pacientes se mantuvieron separados para probar nuestro método). De acuerdo con los datos de entrenamiento, TimeSignature fue capaz de "aprender" cómo los diferentes patrones de actividad genética se correlacionan con diferentes momentos del día. Habiendo aprendido esos patrones, TimeSignature puede analizar la actividad de estos genes en combinación para calcular el tiempo que su cuerpo cree que es. Por ejemplo, aunque podría ser 7: 00 fuera, la actividad del gen en su sangre podría corresponder al patrón 5: 00 am, lo que indica que todavía está 5: 00 am en su cuerpo.

Luego probamos nuestro algoritmo TimeSignature al aplicarlo a los datos restantes, y demostramos que era altamente preciso: pudimos deducir el tiempo interno de una persona dentro de las horas 1.5. También demostramos que nuestro algoritmo funciona en datos recopilados en diferentes laboratorios de todo el mundo, lo que sugiere que podría ser adoptado fácilmente. También pudimos demostrar que nuestra prueba TimeSignature podía detectar el ritmo circadiano intrínseco de una persona con gran precisión, incluso si no recibían suficiente sueño o estaban jet lag.

Armonizando la salud con TimeSignature

Al hacer que los ritmos circadianos sean fáciles de medir, TimeSignature abre una amplia gama de posibilidades para integrar el tiempo en la medicina personalizada. Aunque se ha notado la importancia de los ritmos circadianos para la salud, realmente solo hemos arañado la superficie cuando se trata de entender cómo funcionan. Con TimeSignature, los investigadores ahora pueden incluir fácilmente medidas de tiempo interno altamente precisas en sus estudios, incorporando esta medición vital usando solo dos simples extracciones de sangre. TimeSignature permite a los científicos investigar cómo el reloj fisiológico afecta el riesgo de diversas enfermedades, la eficacia de nuevos medicamentos, los mejores momentos para estudiar o hacer ejercicio y más.

Por supuesto, todavía hay mucho trabajo por hacer. Si bien sabemos que la desalineación circadiana es un factor de riesgo para la enfermedad, aún no sabemos cuánto desalineamiento es malo para usted. TimeSignature permite una mayor investigación para cuantificar las relaciones precisas entre los ritmos circadianos y la enfermedad. Al comparar las marcas de tiempo de personas con y sin enfermedad, podemos investigar cómo un reloj interrumpido se correlaciona con la enfermedad y predecir quién está en riesgo.

En el futuro, imaginamos que TimeSignature llegará al consultorio de su médico, donde su salud circadiana podría monitorearse con la misma rapidez, facilidad y precisión que una prueba de colesterol. Muchos medicamentos, por ejemplo, tienen momentos óptimos para la administración de la dosis, pero el mejor momento para tomar su medicamento para la presión arterial o la quimioterapia puede diferir de los de otra persona.

Anteriormente no existía una forma clínicamente factible de medir esto, pero TimeSignature hace posible que su médico haga una simple prueba de sangre, analice la actividad de los genes 41 y recomiende el tiempo que le proporcionaría los beneficios más efectivos. También sabemos que la desalineación circadiana, cuando el reloj de su cuerpo no está sincronizado con el tiempo externo, es una tratable factor de riesgo para el deterioro cognitivo; con TimeSignature, podríamos predecir quién está en riesgo y posiblemente intervenir para alinear sus relojes.The Conversation

Sobre el Autor

Rosemary Braun, Profesora Asistente de Bioestadística, Medicina Preventiva y Ciencias de la Ingeniería y Matemática Aplicada, Universidad del Noroeste

Este artículo se republica de La conversación bajo una licencia Creative Commons. Leer el articulo original.

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